Noclaud

1 tabl. zawiera 100 mg cylostazolu.

  1. Działanie
  2. Dawkowanie
  3. Wskazania
  4. Przeciwwskazania
  5. Środki ostrożności
  6. Niepożądane działanie
  7. Ciąża i laktacja
  8. Uwagi
  9. Interakcje
Nazwa Zawartość opakowania Substancja czynna Cena 100% Ost. modyfikacja
Noclaud 56 szt., tabl. 84,22zł 2017-10-31

Działanie

Lek przeciwzakrzepowy, inhibitor agregacji płytek krwi. Cylostazol i kilka jego metabolitów to inhibitory fosfodiesterazy III, które tłumią rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. W badaniu na bieżni cylostazol poprawia zdolność wysiłkową ocenianą na podstawie zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD) oraz początkowego dystansu chromania (ICD - odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu). Po 24 tyg. leczenia cylostazol w dawce 100 mg 2 razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 m, podczas gdy średnia wartość ICD zwiększała się od 47,3 do 93,6 m. Badania na zwierzętach wykazały, że cylostazol rozszerza naczynia krwionośne, co stwierdzono w niewielkich badaniach na ludziach. Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej. Cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Zahamowanie utrzymuje się do 12 h, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następuje w ciągu 48-96 h, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”. Po 12 tyg. cylostazol w dawce 100 mg 2 razy na dobę powodował, w porównaniu z placebo, zmniejszenie stężenia triglicerydów o 15% i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 10%. Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg 2 razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych, stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami osocza. Jest metabolizowany przez CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19, a w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Ma dwa istotne metabolity: dehydrometabolit wykazuje 4-7-krotnie silniejszą aktywność w zakresie przeciwdziałania agregacji płytek niż związek macierzysty, a 4'-trans-hydroksymetabolit 1/5 aktywności. Dehydrometabolit i 4'-trans-hydroksymetabolit wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%. Lek jest wydalany w postaci metabolitów z moczem - 74%, pozostała część z kałem. Pozorny T0,5 w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 h. Oba metabolity mają podobne obserwowane okresy półtrwania.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli: 100 mg 2 razy na dobę. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania przestankowego. Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 mies. leczenia, aby w razie niedostatecznej skuteczności terapii lub braku złagodzenia objawów przerwać stosowanie cylostazolu. Pacjenci otrzymujący cylostazol powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz leczenie farmakologiczne (tj. leczenie Lek hipolipemiczne i przeciwpłytkowe) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy) lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19 (np. omeprazol) zaleca się zmniejszenie dawki cylostazolu do 50 mg 2 razy na dobę. Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr >25 ml/min) oraz u pacjentów z lekką chorobą wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Sposób podania. Lek należy przyjmować 30 min przed śniadaniem i kolacją, ponieważ posiłek zwiększa Cmax cylostazolu, co może powodować większą częstość działań niepożądanych.

Wskazania

Lek wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine'a). Jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i nadzorowane programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr ≤25 ml/min). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Zastoinowa niewydolność serca. Stwierdzona skłonność do krwawień, np. czynne wrzody trawienne, niedawno przebyty (w ciągu 6 mies.) udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze. Częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie (bez względu na to, czy są/były odpowiednio leczone) oraz wydłużony odstęp QTc. Ciężka tachyarytmia w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie 2 lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych, takich jak kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban. Niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego przebyty w ostatnich 6 mies. lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 mies. Ciąża.

Środki ostrożności

Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się przy leczeniu cylostazolem o ok. 5-7 uderzeń/min; u pacjentów z grupy ryzyka lek może wywołać dusznicę bolesną. Podczas leczenia cylostazolem należy ściśle kontrolować stan pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka ciężkich sercowych działań niepożądanych spowodowanych przyspieszeniem rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub łatwego powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek, możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem. Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych podczas leczenia cylostazolem, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy niezwłocznie przerwać. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cylostazolu u dzieci.

Niepożądane działanie

Bardzo często: ból głowy, biegunka, nieprawidłowe stolce. Często: wybroczyny, obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia, zawroty głowy, kołatanie serca, tachykardia, dusznica bolesna, arytmia, ekstrasystolia komorowa, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła, nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, ból brzucha, wysypka, świąd, ból w klatce piersiowej, astenia. Niezbyt często: niedokrwistość, reakcja alergiczna, hiperglikemia, cukrzyca, stany lękowe, bezsenność, koszmary senne, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, omdlenie, krwotok do oka, krwawienie z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne, duszność, zapalenie płuc, kaszel, zapalenie błony śluzowej żołądka, ból mięśni, dreszcze, złe samopoczucie. Rzadko: wydłużony czas krwawienia, trombocytoza, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek. Częstość nieznana: skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedowład, niedoczulica, zapalenie spojówek, szumy uszne, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok do mięśni, krwotok w układzie oddechowym, krwotok podskórny, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka, wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka, krwiomocz, częstomocz, gorączka, ból, zwiększenie stężenia kwasu moczowego, mocznika, kreatyniny we krwi. Zwiększoną częstość kołatania serca i obrzęków obwodowych obserwowano podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu i innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, które wywołują częstoskurcz odruchowy, np. antagoniści kanału wapniowego tj. pochodne dihydropirydyny. Cylostazol może zwiększać ryzyko krwawienia, a ryzyko to może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania z innym lekiem o takim działaniu. Ryzyko krwawienia śródgałkowego może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku >70 lat obserwowano większą częstość występowania biegunki i kołatania serca.

Ciąża i laktacja

Cylostazolu nie wolno stosować w ciąży. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na noworodka, nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Cylostazol nie wpływa na płodność (badaniach na zwierzętach).

Uwagi

Cylostazol może wywoływać zawroty głowy - zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn.

Interakcje

Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu powoduje zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA. Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ani nie wpływało znacząco na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia. Obserwowano częstsze występowanie krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie obserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na wskaźniki krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia). Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy, a w celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek 4-7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania CYP3A4. Wydaje się, że 4'-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej 1/5 siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem CYP2C19. Z tego względu leki hamujące aktywność CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (tj. inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka cylostazolu wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72% ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4'-transhydroksymetabolitu o 119%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117% ze zmniejszeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększeniem AUC 4'-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem AUC 4'-trans-hydroksymetabolitu o 43%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednak istnieje możliwość klinicznie istotnego wpływu większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4'-transhydroksymetabolitu o 36%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z omeprazolem wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej β-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Nie oceniano wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (tj. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (co indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu we krwi. Konieczna jest ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może zmniejszyć ciśnienie tętnicze, ze względu na ryzyko addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

Preparat zawiera substancję Cilostazol .

Lek refundowany: NIE

Lista leków zawierających te same substancje czynne

1 tabl. zawiera 100 mg cylostazolu.

1 tabl. zawiera 100 mg cylostazolu.

1 tabl. zawiera 100 mg cylostazolu.

1 tabl. zawiera 100 mg cylostazolu.

1 tabl. zawiera 100 mg cylostazolu.

Najczęściej wyszukiwane

1 tabl. zawiera 1 mg lub 4 mg acenokumarolu. Tabletki zawierają laktozę.

1 ml roztworu zawiera 200 mg mannitolu. Osmolarność roztworu wynosi 1098 mOsm/l.

500 ml roztworu zawiera: 2,775 g chlorku sodu, ok. 1,635 g trójwodnego octanu sodu, 0,15 g chlorku potasu, ok. 0,075 g dwuwodnego chlorku wapnia, 0,1 g sześciowodnego chlorek magnezu oraz 20 g żelatyny (w postaci żelatyny zmodyfikowanej płynnej). Osmolarność teoretyczna: 284 mOsmol/l. pH 7,4±0,3. Stężenie elektrolitów: 151 mmol/l sodu, 103 mmol/l chlorków, 4 mmol/l potasu, 1 mmol/l wapnia, 1 mmol/l magnezu, 24 mmol/l octanów.

1 tabl. powl. zawiera 75 mg klopidogrelu w postaci wodorosiarczanu. Preparat zawiera laktozę i lecytynę.

1000 ml roztworu do infuzji zawiera 6,8 g chlorku sodu, 0,3 g chlorku potasu, 0,2 g sześciowodnego chlorku magnezu, 0,37 g dwuwodnego chlorku wapnia, 3,27 g trójwodnego octanu sodu, 0,67 g kwasu L-jabłkowego; stężenia elektrolitów - 145 mmol/l sodu, 4 mmol/l potasu, 1 mmol/l magnezu, 2,5 mmol/l wapnia, 127 mmol/l chloru, 24 mmol/l octanu, 5 mmol/l jabłczanu. Osmolarność teoretyczna: 309 mOsmol/l. pH 5,1-5,9

1000 ml roztw. zawiera: 8,6 g chlorku sodu, 0,3 g chlorku potasu, 0,33 g dwuwodnego chlorku wapnia, 147,2 mmol Na+, 4,0 mmol K+, 2,25 mmol Ca2+, 155,7 Cl-.

1 ml roztworu 20% zawiera 200 mg glukozy.

1 ml roztworu do infuzji zawiera: 6,429 mg chlorku sodu, 0,298 mg chlorku potasu, 0,147 mg dwuwodnego chlorku wapnia, 0,203 mg sześciowodnego chlorku magnezu, 4,082 mg trójwodnego octanu sodu, 11,0 mg jednowodnej glukozy (równowartość 10,0 mg glukozy), co odpowiada 140 mmol/l Na+, 4 mmol/l K+, 1 mmol/l Ca2+,  1 mmol/l Mg2+, 118 mmol/l Cl–, 30 mmol/l jonów octanowych, 55,5 mmol/l glukozy.

1 tabl. dojelitowa zawiera 75 mg lub 150 mg kwasu acetylosalicylowego.

1 tabl. powl. zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 75 mg kwasy acetylosalicylowego. Preparat zawiera laktozę i olej rycynowy uwodorniony.

Informacje o lekach dostarcza:
Pharmindex
Najpopularniejsze artykuły
HIT, czyli małopłytkowość wywołana przez heparynę HIT, czyli małopłytkowość wywołana przez heparynę

HIT, czyli małopłytkowość wywołana przez heparynę lub małopłytkowość poheparynowa, to jeden z niepożądanych skutków ubocznych, który jest charakterystycznych dla tego leku przeciwkrzepliwego. ...

więcej

SKAZA KRWOTOCZNA powoduje zaburzenia krzepnięcia krwi SKAZA KRWOTOCZNA powoduje zaburzenia krzepnięcia krwi

Skaza krwotoczna oznacza zwiększoną skłonność do często obfitych krwawień samoistnych lub pourazowych. Skaza krwotoczna może więc oznaczać krwawienia nawet z najmniejszej rany, ...

więcej

Niedomykalność zastawki aortalnej serca - objawy i leczenie Niedomykalność zastawki aortalnej serca - objawy i leczenie

Niedomykalność zastawki aortalnej to wada serca, która przez wiele lat może nie dawać żadnych objawów, przyczyniając się do systematycznego upośledzania funkcji serca. ...

więcej

CHOLESTEROL - dobry i zły cholesterol CHOLESTEROL - dobry i zły cholesterol

Cholesterol - zarówno ten dobry, jak i zły - choć brzmi groźnie, jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Bez dobrego i złego ...

więcej

TROMBOFILIA (nadkrzepliwość) - przyczyny, objawy i leczenie TROMBOFILIA (nadkrzepliwość) - przyczyny, objawy i leczenie

Trombofilia, czyli nadkrzepliwość, to skłonność do tworzenia się zakrzepów w naczyniach krwionośnych. Jest to stan zagrażający życiu, ponieważ skrzepy mogą przemieszczać się ...

więcej

Zdrowa społeczność

Właściciel portalu Poradnikzdrowie.pl nie jest właścicielem Bazy Leków. Dostawca bazy leków oświadcza i informuje, że dokłada wszelkich starań, aby wszystkie opisy leków były zgodne z obowiązującym stanem wiedzy, a także oświadcza jednocześnie, że podstawowe znaczenie prawne ma zawsze ulotka dołączona do konkretnego leku, zatwierdzona przez Ministerstwo Zdrowia.